Ненад Сврзикапа е првиот охриѓанец на Оксфорд. Пред него, во Охрид, понуда од овој стар универзитет има добиено единствено Григор Прличев, кој ја одбил. Ненад студирал биологија во САД, магистрирал на Харвард, а денес е на докторски студии на Катедрата за педијатрија на Оксфорд и работи во лабораторијата на професорот Метју Вуд.
Своето искуство го стекнувал во повеќе лаборатории, меѓу кои се и оние на Институтот за рак Дана Фарбер, „Alnylam Pharmaceuticals“, „Wave Life Sciences“, а во текот на изминатите дваесетина години соработувал со многу видни научници, како нобеловецот Крег Мело, Марк Видал, Грег Вердин, Такеши Вада, Алберт-Ласло Барабаси, Цезар Хидалго, Метју Вуд, Томас Робертс... На последната С(ц)иеста со Ненад се разговараше за развивањето генетски лекови кои таргетираат РНК, како siRNA (small interfering RNA) и ASO (antisense oligonucleotides) и за неговите истражувања фокусирани на регулација на протеини (protein upregulation) при ретки генетски болести.
Темата е интересна периодов поради тоа што токму истражувањата за замена на протеини доведоа до новите РНК-вакцини, од кои се очекува да стават крај на кризата со КОВИД-19.
Модификации на РНК
Во јадрото на секоја клетка има ДНК, потоа транскрипција, па пред-РНК која има егзони и интрони, па процес познат како сплајсинг, каде што интроните се вадат што води до правење на мРНК (messenger RNA), односно РНК која има т.н. poly(A) tail и таа се експортира надвор од јадрото. мРНК има три дела: 5` непреведен дел, по кој следи дел кој се преведува во протеин (CDS, coding sequence) и потоа следи 3` непреведен дел. Во цитоплазмата, секои три бази на таа РНК се читаат и се преведуваат, односно тука почнува превод во синџир на аминокиселини кои потоа прават тридимензионална структура на функционална единка: протеин.
Ова е тоа што Ненад го нарекува централна догма на молекуларната биологија, претставена на левиот дел од Слика 1. На десната страна, круговите кај РНК ги посочуваат локациите каде РНК може да се модифицира. Причини за модифицирање на РНК се: (1) модификации за синтетички направените молекули на РНК да можат да влезат во клетката; (2) модификации кои ја стабилизираат вештачката РНК за да не се распадне тогаш кога тоа ѝ го налага нејзиниот полуживот или (3) модификации кои прават оваа РНК да не биде препознаена од имунолошкиот систем како туѓа за да не биде нападната и да може молекулата да трае и подолго да го врши својот ефект.
„Со РНК-вакцините за КОВИД-19 кои ги имаме денес, всушност во организмот се вметнува модифицирана РНК, која се преведува во низа аминокиселини кои го прават спајк-протеинот, кој потоа е презентиран на мембраната на клетката и на тој начин имунолошкиот систем се тренира да го препознаe спајк-протеинот на SARS Cov-2“, објаснува Ненад.
Генетски лекови - лекови на иднината
Но, пред да се дојде до РНК-вакцината, Ненад кажува дека оваа технологија 30 години се развивала за друга намена. Таа веќе има голема примена во развивање лекови за ретки генетски болести каде што проблемот главно е во еден протеин. Такви се ASO-лековите (antisense oligonucleotides), кои се состојат од една кратка низа од 20 нуклеотиди, комплементарна на кој било дел од РНК што има мутација провлечена од егзонот, којашто предизвикала генетска болест. „Кога таа низа ќе се закачи на токсичната РНК, постојат механизми во клетката што ќе го пресечат делот со мутацијата и со тоа ќе се спречи создавањето на проблематичниот протеин (RNA knockdown). На пример, со овие лекови може да се уништи токсична мутант-алела кај Хантингтоновата болест. Или, обратно, да се поттикне производство на повеќе протеини каде што не се произведуваат во доволна количина (upregulation)“, кажува Ненад, кој всушност токму со тоа се занимава во својот докторат.
Засега, овие генетски лекови се многу, многу скапи. Антисенс-олигонуклеотидната терапија за некои болести чини 200-300.000 долари годишно, а генетска терапија како Zolgensma на „Новартис“, базирана на менување на ДНК, која се прима еднократно и делува трајно, чини повеќе од два милиони долари. Високата цена, според Ненад, од една страна, се должи на средствата вложени за истражување и развој во текот на 7-8 години, колку што е потребно за да се развие еден ваков лек, а од друга страна и на тоа што болеста е ретка, и не постои никаква друга опција. Процесот на продукција и материјали е сè уште скап поради тоа што ова поле во биотехнологијата е сè уште релативно мало.
Мета на овие лекови најчесто е црниот дроб, а Ненад вели дека во последно време научниците имаат успех и во таргетирањето на централниот нервен систем, при што терапијата потребно е да се инјектира директно во ‘рбетот. Ненад објаснува дека се направени и обиди за таргетирање на тумори, меѓутоа ткивото околу туморот е непристапно и навистина е тешко да се внесат лекарства во самиот тумор. „Засега никој не успеал во тоа со вакви лекови. Најголемиот проблем во целата ситуација со генетските лекови е токму испораката до саканиот дел од телото. Но, на овој проблем се работи 20 години и кога тој ќе се реши, можеме да очекуваме дека начинот на третирање на многу болести ќе биде променет“, предвидува тој.
Прашања што нè мачат во врска со РНК-вакцините
Постојат многу прашања поврзани со новите РНК-вакцини што сите нè копкаат, а што беа поставени за време на дискусијата. На пример, дали постои ризик вакцината да предизвика неочекувани промени во клетките на подолг рок? Одговорот на Ненад е дека тој подолг рок не може да постои, затоа што модифицираните нуклеотиди кои се дел од модифицираната РНК-вакцина, на мРНК ѝ даваат рок на траење од 10 до 14 дена. Во тој период имунолошкиот систем произведува спајк протеин и потоа престанува, бидејќи иако модифицираната мРНК има подолг рок на траење од природната мРНК, сепак има рок на траење.
Друго прашање што нè мачи е дали е можно да дојде до вметнување на генетскиот код од вирусот од РНК-вакцините во нашиот генетски код? Ненад смета дека најдобрите вакцини се тие што користат аденовируси и РНК-вакцините. „Навистина, не можам да замислам начин како би можело да се вметне ДНК во нашата ДНК“, вели тој во врска со РНК-вакцините, а за аденовирусите кажува дека човештвото ги проучува веќе 50 години и со сигурност се знае дека не ја вметнуваат својата ДНК во нашата.
Понатаму, се прашуваме и дали има разлика во времето за коешто имаме антитела или во приспособливоста на нашиот организам на различни мутации на вирусот со новите РНК-вакцини, во однос на традиционалните? Според Ненад, разликата се состои во тоа што со РНК-вакцините и со аденовирусните вакцини, самата клетка го презентира спајк-вирусот како таа да го произведува. „Секоја клетка може да ја замислите како една фабрика која става налепници надвор и кажува: ние го правиме ова и ова. Односно кажува: ние правиме спајк. Токму тоа ги прави вакцините на „Фајзер“, „Бионтек“, „Спутник“, „Астразенека“... поуспешни од таа на „Новавакс“, која го стимулира имуниот систем со готов спајк протеин. Тешко е да се каже точно колкаво ќе биде нивото на антитела за различни вакцини во моментов. Но, не мора да значи дека тоа е клучен фактор. Дури и навидум да немаме антитела, имуниот систем може да го запамети вирусот и многу бргу да произведе антитела. Доказ за тоа е релативно малиот број на луѓе кои се заразени по вторпат од вирусот.“
Следно прашање од љубопитните на темата: Која е разликата меѓу аденовирусните и РНК-вакцините? „Аденовирусните вакцини содржат аденовирус, објаснува Ненад, вистински вирус во кој способноста за репродукција и пренос се исклучени.“ Тој дообјаснува дека аденовирусот лесно влегува во клетката, затоа што во суштина е вирус кој поминал долго време на еволуција и го апсолвирал процесот на влез во клетката со својот целосен геном. За разлика од комплетен вирус, мРНК-молекулата (иако помала од геномот на вирусот) е голема и тешко влегува, па за тоа се користат липид наночестички со чија помош се поврзува за мембраната на клетката и на тој начин успева да влезе во неа. Всушност, мРНК е многу поголема молекула од самиот протеин кој го кодира. „Идејата да се користат липидни наночестички за пакување на генетски материјал ја научивме токму од природните вируси. Но, вирусите имале многу долго време да еволуираат - нивното постоење е старо колку и постоењето на животот на планетава, ако не и постаро“ - вели Ненад.
Последното прашање што се отвори на дискусијата е зошто РНК-вакцините се поефикасни од другите? „Ако ме прашавте пред една година дали верувам дека РНК-вакцината ќе биде подобра од вакцината базирана на достава на аденовирус или неактивираната, ќе речев дека нема шанси“, вели Ненад за кого поголемата ефикасност и ефективност на РНК-вакцините дошла како вистинско изненадување, и за крај додава: „Интересно е и што РНК-вакцините можат многу лесно да се направат и лесно да се адаптираат, затоа што се многу поедноставни како систем и со нив имунолошкиот систем се фокусира само на правење еден протеин – спајк, а не на десет, како што е случај со традиционалните вакцини. И уште поинтересно е што веројатно токму затоа тоа што се поедноставни, излегоа и дека се многу поефикасни“.
No comments :
Post a Comment